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シンバイオ製薬 Research Memo（3）：「トレアキシン(R)」は売上成長ポテンシャルが約2倍に拡大
[21/04/21]
提供元：株式会社フィスコ
提供元：株式会社フィスコ
注目トピックス 日本株
■シンバイオ製薬<4582>の開発パイプラインの動向
1. 「トレアキシン(R)」（一般名：ベンダムスチン塩酸塩）
「トレアキシン(R)」は悪性リンパ腫向けの抗がん剤となる。悪性リンパ腫とは白血球の一種であるリンパ球ががん化（腫瘍化）し、リンパ節や臓器にかたまり（腫瘤）ができる病気で、全身に分布するリンパ節やリンパ節以外の臓器（胃、腸、甲状腺、脊髄、肺、肝臓、皮膚、眼など）からも発生する。血液がんの中でも最も多い疾患で、国内における年間発生数は10万人に約10人と言われている。悪性リンパ腫は主にホジキンリンパ腫（HL）と非ホジキンリンパ腫（NHL）に分かれており、日本では約90%がNHLで占められる。また、症状の進行速度によって低悪性度、中悪性度、高悪性度に分類され、様々な病型がある。
(1) 適応症の拡大
同社は「トレアキシン(R)」の販売戦略として、段階的に適応症の拡大に取り組んできた。2010年10月に再発・難治性の低悪性度非ホジキンリンパ腫（NHL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）の販売承認を得たのを皮切りに、2016年8月に慢性リンパ性白血病（CLL）、同年12月に未治療（初回治療）の低悪性度NHL/MCLの販売承認を取得してきた。また、2018年7月には日本血液学会が発行した造血器腫瘍診療ガイドラインに「トレアキシン(R)」と「リツキシマブ」の併用療法（BR療法）が新たに収載され、既承認のすべての適応症において標準的治療の選択肢として推奨されることになり、名実ともに「トレアキシン(R)」が悪性リンパ腫における標準療法として位置付けられることとなった。
そのほか、低悪性度NHLの代表的な組織型であるCD20陽性の濾胞性リンパ腫（FL）に対して、「リツキシマブ」のみならず新規の抗CD20抗体製剤との併用に係る一部変更承認を2018年7月に取得し、「オビヌツズマブ※1」との併用療法が治療選択肢として加わったほか、腫瘍特異的T細胞輸注療法※2の前処置に関する一部変更承認を2019年3月に取得し、国内初のCAR-T療法※3「キムリア(R)点滴静注※4」の前処置として「トレアキシン(R)」の使用が可能となるなど、悪性リンパ腫の標準療法としての位置づけがさらに盤石なものとなっている。
※1 オビヌツズマブ（「ガザイバ(R)」：販売元 中外製薬）：非ホジキンリンパ腫の治療薬として国内外の治療ガイドラインで推奨されている「リツキシマブ」と同様、幹細胞や形質細胞以外のB細胞上に発現するタンパク質であるCD20に結合する、糖鎖改変型タイプII抗CD20モノクローナル抗体で、標的となるB細胞を直接、及び体内の免疫系とともに攻撃し、破壊する。
※2 腫瘍特異的T細胞輸注療法：がん患者自身のT細胞（リンパ球の一種）に、体外で人工的にがん特異性を付与し、増幅させた後に患者に投与する療法。
※3 CAR-T療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法）：腫瘍特異的T細胞輸注療法の中でも、腫瘍細胞上の膜抗原を認識する抗体の抗原結合部位とT細胞受容体の細胞内ドメインを組み合わせたキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor; CAR）をコードする遺伝子をT細胞に導入して増幅・輸注する療法。
※4 キムリア(R)点滴静注（一般名 チサゲンレクルユーセル：販売元 ノバルティスファーマ(株)）：国内で初めて承認されたCAR-T療法で、再発・難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）及び再発・難治性のCD19陽性のDLBCLを適応症として2019年3月に製造販売承認を取得した。そして2021年3月23日には、対象患者数が既適応症と同規模あるとされる再発・難治性DLBCLに関する販売承認を得たことを発表した※5。同社が開発を進めてきた「リツキシマブ」との併用療法（BR療法）に加えて、中外製薬が開発を進めていた「ポラツズマブ ベドチン※6」とBR療法の併用療法（P-BR療法）が承認された。今回の販売承認によって対象患者数が従来の約2倍に増加することとなり、「トレアキシン(R)」の市場価値が大きく上昇したことになる。
※5 未治療のDLBCLに対する標準治療は「リツキシマブ」と化学療法の併用療法が実施されているが、約40%の患者が再発している。また、再発・難治性のDLBCLに対する治療法の1つとして、自家造血幹細胞移植（ASCT: autologous stem cell transplantation）の実施が推奨されているが、その約半数はASCT実施前の救援化学療法が奏効せず、ASCTが実施できていない。さらに、年齢や合併症等でASCTの適応とならない患者も多く、標準治療はまだ確立されていない。
※6 ポラツズマブ ベドチン：シアトルジェネティクス社のADC（Antibody-Drug Conjugate：抗体薬物複合体）技術を使用してRocheが開発した、ヒト化抗CD79bモノクローナル抗体とチューブリン重合阻害剤をリンカーで結合させた抗CD79b抗体薬物複合体。CD79bタンパクは多くのB細胞で特異的に発現しており、新たな治療法を開発する上で有望なターゲットとなっている。ポラツズマブ ベドチンは正常細胞への影響を抑えつつCD79bに結合し、送達された化学療法剤によりB細胞を破壊すると考えられている。
同社が発表した第3相臨床試験の結果によれば、完全奏効率で47.4%、奏効率全体では76.3%と良好な結果が得られている。特に、76歳以上で完全奏効率36.4%という水準は専門医にも驚きをもって受け止められたようだ。また、現在も行われている追跡調査試験（全生存期間）についても、予想以上の良いデータが得られているもようで、2021年前半にもその内容を公表する予定となっている。
再発・難治性DLBCLについては、現在有効な治療法がなく、救援化学療法として複数の抗がん剤（3〜6種類）を組み合わせた多剤併用療法が行われているが、副作用が強いことから、副作用が少なく有効性の高い新たな治療薬や治療法の開発が望まれていた。今回、BR療法やP-BR療法が承認されたことで、これらの療法が標準療法として浸透していく可能性が高い。患者団体並びに関係学会からもBR療法を早期に使えるようにしてほしいとの要望書が出ていることから、2021年12月期第2四半期の販売開始と同時に、「トレアキシン(R)」の売上高も一段と拡大していくものと予想される。なお、BR療法とP-BR療法のどちらを選択するかは、患者の症状や遺伝子のタイプ等によって医師が判断していくことになる※。
※BR療法では、「トレアキシン(R)」120mg/平方メートル（体表面積）を1日1回、2日連続で投与し、19日間休薬する。これを1サイクルとして、患者の状態を見ながら最大6サイクル投与を繰り返す。P-BR療法ではこれが90mg/平方メートルとなる。
(2) RTD/RI製剤
「トレアキシン(R)」の液剤タイプであるRTD製剤に関しては、2020年9月に製造販売承認を取得し、2021年1月12日から販売を開始した。RTD製剤は溶解作業が不要なことから、医療現場での作業負荷軽減につながるため、FD製剤からの切り替えが進む見通しで、同社ではRTD製剤の販売比率が2021年12月期第1四半期の20%から2021年第4四半期には91%に上昇し、大半がRTD製剤に切り替わるものと見ている。米国ではRTD製剤の販売開始から1年で市場浸透率が97%に達したことから※、実現可能なペースと考えられる。RTD製剤については現在、再発・難治性DLBCL向けを除く既適応症で販売を開始しているが、3月25日付で再発・難治性DLBCL向けの承認申請も行っている。簡便な申請・承認手続きとなるため、数ヶ月内には承認が得られる見通しで、2021年後半には販売が可能になると見られる。
※米国ではRTD製剤「BENDEKA(R)」が2016年1月より販売開始となり、市場浸透率は同年5月に70%、1年後に90%を超えている。
また、RI製剤については2018年11月に開始した臨床試験の観察期間が2020年9月に完了しており、2021年前半に販売承認申請を行う予定となっている。順調に審査が進めば2022年後半には販売が開始される見込みだ。RI製剤は静注による投与時間が60分から10分に短縮されるため、医療従事者だけでなく患者のQOL向上にも寄与することから、2022年後半以降はRTD製剤からRI製剤への置き換えが進むほか、そのメリットの大きさから現在、多剤併用療法を行っている医療機関でも導入が進む可能性が高く、浸透率の上昇による売上高の更なる拡大が期待される。
FD製剤については国内の独占販売期間が2020年で終了したため、後発医薬品が開発される可能性もあるが、RTD/RI製剤の機能面での差が大きいため、事実上、「トレアキシン(R)」の独占販売についてはRTD/RI製剤の特許有効期限となる2031年まで続くものと予想される。また、FD製剤については2021年4月の薬価改定により価格が若干低下する見込みだが、RTD製剤については上市したばかりで、当面は薬価が維持される見通しだ。一方、仕入価格については契約条件の違いもあって、FD製剤と比較してRTD/RI製剤は低く設定されているものと見られ、FD製剤からRTD/RI製剤への切り替えは利益率の上昇要因となる。
同社はFD製剤からRTD製剤への切り替えに伴って、FD製剤の仕入を2020年末で終了し（2021年以降のFD製剤の販売見込み分については仕入れ済み）、アステラス・ファーマとの債権債務の処理もすべて完了している。このため、アジアへのFD製剤の販売も終了する予定で、「トレアキシン(R)」については国内の販売に集中していくことになる。
(3) 今後の開発方針
「トレアキシン(R)」の悪性リンパ腫向けでの開発は今回の適応拡大で一巡することになるが、今後も新たな適応症の探索についてアカデミアと共同で研究を進めていくことにしており、更なる事業価値の拡大に取り組んでいく方針となっている。具体的には、2021年1月に東京大学医科学研究所と共同研究契約を締結しており、AI技術も活用しながら、血液がんのみならず固形がんなどその他のがん種での開発の可能性や他剤との組み合わせによる新たな治療法の創出などについて、研究を進めていく予定にしている。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
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1. 「トレアキシン(R)」（一般名：ベンダムスチン塩酸塩）
「トレアキシン(R)」は悪性リンパ腫向けの抗がん剤となる。悪性リンパ腫とは白血球の一種であるリンパ球ががん化（腫瘍化）し、リンパ節や臓器にかたまり（腫瘤）ができる病気で、全身に分布するリンパ節やリンパ節以外の臓器（胃、腸、甲状腺、脊髄、肺、肝臓、皮膚、眼など）からも発生する。血液がんの中でも最も多い疾患で、国内における年間発生数は10万人に約10人と言われている。悪性リンパ腫は主にホジキンリンパ腫（HL）と非ホジキンリンパ腫（NHL）に分かれており、日本では約90%がNHLで占められる。また、症状の進行速度によって低悪性度、中悪性度、高悪性度に分類され、様々な病型がある。
(1) 適応症の拡大
同社は「トレアキシン(R)」の販売戦略として、段階的に適応症の拡大に取り組んできた。2010年10月に再発・難治性の低悪性度非ホジキンリンパ腫（NHL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）の販売承認を得たのを皮切りに、2016年8月に慢性リンパ性白血病（CLL）、同年12月に未治療（初回治療）の低悪性度NHL/MCLの販売承認を取得してきた。また、2018年7月には日本血液学会が発行した造血器腫瘍診療ガイドラインに「トレアキシン(R)」と「リツキシマブ」の併用療法（BR療法）が新たに収載され、既承認のすべての適応症において標準的治療の選択肢として推奨されることになり、名実ともに「トレアキシン(R)」が悪性リンパ腫における標準療法として位置付けられることとなった。
そのほか、低悪性度NHLの代表的な組織型であるCD20陽性の濾胞性リンパ腫（FL）に対して、「リツキシマブ」のみならず新規の抗CD20抗体製剤との併用に係る一部変更承認を2018年7月に取得し、「オビヌツズマブ※1」との併用療法が治療選択肢として加わったほか、腫瘍特異的T細胞輸注療法※2の前処置に関する一部変更承認を2019年3月に取得し、国内初のCAR-T療法※3「キムリア(R)点滴静注※4」の前処置として「トレアキシン(R)」の使用が可能となるなど、悪性リンパ腫の標準療法としての位置づけがさらに盤石なものとなっている。
※1 オビヌツズマブ（「ガザイバ(R)」：販売元 中外製薬）：非ホジキンリンパ腫の治療薬として国内外の治療ガイドラインで推奨されている「リツキシマブ」と同様、幹細胞や形質細胞以外のB細胞上に発現するタンパク質であるCD20に結合する、糖鎖改変型タイプII抗CD20モノクローナル抗体で、標的となるB細胞を直接、及び体内の免疫系とともに攻撃し、破壊する。
※2 腫瘍特異的T細胞輸注療法：がん患者自身のT細胞（リンパ球の一種）に、体外で人工的にがん特異性を付与し、増幅させた後に患者に投与する療法。
※3 CAR-T療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法）：腫瘍特異的T細胞輸注療法の中でも、腫瘍細胞上の膜抗原を認識する抗体の抗原結合部位とT細胞受容体の細胞内ドメインを組み合わせたキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor; CAR）をコードする遺伝子をT細胞に導入して増幅・輸注する療法。
※4 キムリア(R)点滴静注（一般名 チサゲンレクルユーセル：販売元 ノバルティスファーマ(株)）：国内で初めて承認されたCAR-T療法で、再発・難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）及び再発・難治性のCD19陽性のDLBCLを適応症として2019年3月に製造販売承認を取得した。そして2021年3月23日には、対象患者数が既適応症と同規模あるとされる再発・難治性DLBCLに関する販売承認を得たことを発表した※5。同社が開発を進めてきた「リツキシマブ」との併用療法（BR療法）に加えて、中外製薬が開発を進めていた「ポラツズマブ ベドチン※6」とBR療法の併用療法（P-BR療法）が承認された。今回の販売承認によって対象患者数が従来の約2倍に増加することとなり、「トレアキシン(R)」の市場価値が大きく上昇したことになる。
※5 未治療のDLBCLに対する標準治療は「リツキシマブ」と化学療法の併用療法が実施されているが、約40%の患者が再発している。また、再発・難治性のDLBCLに対する治療法の1つとして、自家造血幹細胞移植（ASCT: autologous stem cell transplantation）の実施が推奨されているが、その約半数はASCT実施前の救援化学療法が奏効せず、ASCTが実施できていない。さらに、年齢や合併症等でASCTの適応とならない患者も多く、標準治療はまだ確立されていない。
※6 ポラツズマブ ベドチン：シアトルジェネティクス社のADC（Antibody-Drug Conjugate：抗体薬物複合体）技術を使用してRocheが開発した、ヒト化抗CD79bモノクローナル抗体とチューブリン重合阻害剤をリンカーで結合させた抗CD79b抗体薬物複合体。CD79bタンパクは多くのB細胞で特異的に発現しており、新たな治療法を開発する上で有望なターゲットとなっている。ポラツズマブ ベドチンは正常細胞への影響を抑えつつCD79bに結合し、送達された化学療法剤によりB細胞を破壊すると考えられている。
同社が発表した第3相臨床試験の結果によれば、完全奏効率で47.4%、奏効率全体では76.3%と良好な結果が得られている。特に、76歳以上で完全奏効率36.4%という水準は専門医にも驚きをもって受け止められたようだ。また、現在も行われている追跡調査試験（全生存期間）についても、予想以上の良いデータが得られているもようで、2021年前半にもその内容を公表する予定となっている。
再発・難治性DLBCLについては、現在有効な治療法がなく、救援化学療法として複数の抗がん剤（3〜6種類）を組み合わせた多剤併用療法が行われているが、副作用が強いことから、副作用が少なく有効性の高い新たな治療薬や治療法の開発が望まれていた。今回、BR療法やP-BR療法が承認されたことで、これらの療法が標準療法として浸透していく可能性が高い。患者団体並びに関係学会からもBR療法を早期に使えるようにしてほしいとの要望書が出ていることから、2021年12月期第2四半期の販売開始と同時に、「トレアキシン(R)」の売上高も一段と拡大していくものと予想される。なお、BR療法とP-BR療法のどちらを選択するかは、患者の症状や遺伝子のタイプ等によって医師が判断していくことになる※。
※BR療法では、「トレアキシン(R)」120mg/平方メートル（体表面積）を1日1回、2日連続で投与し、19日間休薬する。これを1サイクルとして、患者の状態を見ながら最大6サイクル投与を繰り返す。P-BR療法ではこれが90mg/平方メートルとなる。
(2) RTD/RI製剤
「トレアキシン(R)」の液剤タイプであるRTD製剤に関しては、2020年9月に製造販売承認を取得し、2021年1月12日から販売を開始した。RTD製剤は溶解作業が不要なことから、医療現場での作業負荷軽減につながるため、FD製剤からの切り替えが進む見通しで、同社ではRTD製剤の販売比率が2021年12月期第1四半期の20%から2021年第4四半期には91%に上昇し、大半がRTD製剤に切り替わるものと見ている。米国ではRTD製剤の販売開始から1年で市場浸透率が97%に達したことから※、実現可能なペースと考えられる。RTD製剤については現在、再発・難治性DLBCL向けを除く既適応症で販売を開始しているが、3月25日付で再発・難治性DLBCL向けの承認申請も行っている。簡便な申請・承認手続きとなるため、数ヶ月内には承認が得られる見通しで、2021年後半には販売が可能になると見られる。
※米国ではRTD製剤「BENDEKA(R)」が2016年1月より販売開始となり、市場浸透率は同年5月に70%、1年後に90%を超えている。
また、RI製剤については2018年11月に開始した臨床試験の観察期間が2020年9月に完了しており、2021年前半に販売承認申請を行う予定となっている。順調に審査が進めば2022年後半には販売が開始される見込みだ。RI製剤は静注による投与時間が60分から10分に短縮されるため、医療従事者だけでなく患者のQOL向上にも寄与することから、2022年後半以降はRTD製剤からRI製剤への置き換えが進むほか、そのメリットの大きさから現在、多剤併用療法を行っている医療機関でも導入が進む可能性が高く、浸透率の上昇による売上高の更なる拡大が期待される。
FD製剤については国内の独占販売期間が2020年で終了したため、後発医薬品が開発される可能性もあるが、RTD/RI製剤の機能面での差が大きいため、事実上、「トレアキシン(R)」の独占販売についてはRTD/RI製剤の特許有効期限となる2031年まで続くものと予想される。また、FD製剤については2021年4月の薬価改定により価格が若干低下する見込みだが、RTD製剤については上市したばかりで、当面は薬価が維持される見通しだ。一方、仕入価格については契約条件の違いもあって、FD製剤と比較してRTD/RI製剤は低く設定されているものと見られ、FD製剤からRTD/RI製剤への切り替えは利益率の上昇要因となる。
同社はFD製剤からRTD製剤への切り替えに伴って、FD製剤の仕入を2020年末で終了し（2021年以降のFD製剤の販売見込み分については仕入れ済み）、アステラス・ファーマとの債権債務の処理もすべて完了している。このため、アジアへのFD製剤の販売も終了する予定で、「トレアキシン(R)」については国内の販売に集中していくことになる。
(3) 今後の開発方針
「トレアキシン(R)」の悪性リンパ腫向けでの開発は今回の適応拡大で一巡することになるが、今後も新たな適応症の探索についてアカデミアと共同で研究を進めていくことにしており、更なる事業価値の拡大に取り組んでいく方針となっている。具体的には、2021年1月に東京大学医科学研究所と共同研究契約を締結しており、AI技術も活用しながら、血液がんのみならず固形がんなどその他のがん種での開発の可能性や他剤との組み合わせによる新たな治療法の創出などについて、研究を進めていく予定にしている。
（執筆：フィスコ客員アナリスト 佐藤 譲）
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