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アストラゼネカの「サフネローTM点滴静注300mg」が、日本において全身性エリテマトーデスの適応で承認取得
[21/09/28]
提供元：PRTIMES
提供元：PRTIMES
サフネローは、全身性エリテマトーデス患者さんの全般的な疾患活動性を低下させる効果を示したファースト・イン・クラスのI型インターフェロン受容体抗体
アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム、以下「アストラゼネカ」）は、「サフネローTM点滴静注300mg」（一般名：アニフロルマブ（遺伝子組換え）、以下「サフネロー」）について、2021年9月27日付で、既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス （SLE）の 成人患者さんの治療薬として日本で承認を取得しましたことをお知らせいたします。
厚生労働省 （MHLW） による本承認は、2つのTULIP第III相試験と第II相MUSE試験を含むサフネロー臨床開発プログラムの有効性および安全性データに基づいています。これらの試験では標準治療に加えて、サフネローを投与した群の患者さんは、標準治療にプラセボを加えた群に比べ、皮膚および関節を含む臓器系全体にわたる疾患活動性の低下を示すとともに、経口ステロイド剤（OCS）使用量の持続的な減量を示しました（1,2,3）。TULIP-2試験に登録された日本人患者さんのサブ解析も、承認申請を裏付ける根拠となりました。
この承認は、日本におけるI型インターフェロン（I型IFN）受容体拮抗薬の初めての薬事承認です。I型IFNはループスの病態生理において中心的な役割を果たし、I型IFNシグナルの亢進は疾患活動性の増加および重症度の増大に相関しています（4,5,6,7,8）。
北九州市にある産業医科大学の医学部第１内科学講座教授でありTULIP-2試験の治験担当医師である田中良哉博士は次のように述べています。「他のリウマチ性疾患に比べて、SLEの治療法は限られており、日本および世界中の患者さんのアウトカムは依然として不良のままです。サフネローに関する日本における臨床試験での経験を通じ、我々は同剤の顕著な有効性および患者さんのアウトカムの改善を見て取ることが出来ました」。
東京都にある慶応義塾大学の名誉教授でありTULIP-2試験の治験担当医師である竹内勤博士は次のように述べています。「私たちのSLE治療の目的は疾患活動性を低下させ、患者さんのQOL（生活の質）を改善し、疾患自体、または特にステロイド剤のような治療薬による、臓器障害を予防することですが、これらの目的を達成するためには革新的な治療が必要です。アニフロルマブの臨床開発プログラムは、ステロイド剤の使用を抑制しつつ、あらゆる臓器系の疾患活動性を低下させるというSLE治療において、I型インターフェロンの阻害は有望な新たな治療戦略であるという有力な根拠をもたらしました」。
バイオファーマ研究開発担当エグゼクティブバイスプレジデントであるMene Pangalosは次のように述べています。「サフネローは、日本で承認を取得した最初かつ唯一のI型インターフェロン受容体拮抗薬であり、治療が困難で、多くの場合患者さんを消耗させる複雑かつ不均一な疾患であるSLEの治療における大きな進歩を意味します。今後、SLEを患う日本の患者さんに、この薬をできるだけ早くお届けできるよう取り組んでいきます」。
複数の臨床試験のサフネロー投与群の患者さんに発現した、頻度の高い有害事象として、鼻咽頭炎、上気道感染、気管支炎、注入に伴う反応、過敏症および帯状疱疹が挙げられます（1,2,3）。
SLEは、あらゆる臓器に影響を及ぼす複雑な自己免疫疾患であり、患者さんは多くの場合、不十分な疾患コントロール、長期的な臓器障害および健康関連のQOLの低下を経験します（9,10,11,12）。患者さんの費用負担の低減に貢献するプログラムを通じて、SLEは日本において難治性疾患に指定されています（13）。日本において約6万人のSLE患者さんが登録されており、その大半は45歳までに診断された女性です（14,15）。
第III相TULIP-2試験の結果は、2020年1月、The New England Journal of Medicineに掲載され、第III相TULIP-1試験の結果は、2019年12月、The Lancet Rheumatology に掲載され、第II相MUSE試験の結果は2016年11月、Arthritis & Rheumatologyに掲載されました。TULIP-2試験に登録された日本の患者さんのサブ解析は2021年4月、第65回日本リウマチ学会総会・学術集会において発表されました。日本の患者さんの解析から得られた有効性および安全性の結果は被験者集団全体と一致していました（16,17）。
サフネローは、米国で中等症から重症SLEの適応で承認されており、EUでは薬事審査中です。皮下投与を用いたSLEを対象とする第III相試験が既に開始され、複数の新たな第III試験が、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデスおよび筋炎を対象として計画中です。
以上
＊＊＊＊＊
対価について
アストラゼネカは、サフネローの全世界を対象とする権利を、2004年にメダレックス社との独占権および提携に関する契約を通じて獲得しました。本製品を共同販促するメダレックスのオプションは同社がブリストル・マイヤーズスクイブ （BMS） により買収された2009年に失効しました。本契約のもと、アストラゼネカはBMSに対し、地域別に売上の10%から15%のロイヤリティを支払います。
全身性エリテマトーデス（SLE）について
SLEは、免疫系が体内の正常な組織を攻撃してしまう自己免疫疾患です（18）。慢性的であり、さまざまな臨床症状を伴う複雑な疾患であるため、多くの臓器に影響を及ぼし、疼痛、発疹、倦怠感、関節の腫れ、発熱など幅広い症状の原因となります（10）。SLE患者さんの50%以上は、本疾患自体あるいは既存の治療薬が原因の恒久的な臓器障害を引き起こし、症状が増悪や死亡リスクの上昇につながります（19,20）。世界中で少なくとも500万人がある種のループスに罹患しています（21）。
TULIP-1試験、TULIP-2試験およびMUSE試験 について
サフネローに対する3つの臨床試験 （TULIP-1試験、TULIP-2試験 および MUSE試験） の全てが、標準治療を受けている中等症から重症のSLE患者さんを対象とする無作為化二重盲検プラセボ対照試験でした（1）。標準治療には少なくとも、OCS、抗マラリア薬および免疫抑制薬 （アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メトトレキサート、）のいずれかが含まれました（1,2,3）。
主要な第III相試験であるTULIP（Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway）プログラムは、サフネローの有効性と安全性をプラセボとの比較で評価したTULIP-1試験および TULIP-2試験という2つ試験で構成されました（1,2）。TULIP-2試験では、標準治療に加えてサフネロー又はプラセボの投与を行い、サフネローは標準治療にプラセボを加えた群に対し複数の有効性評価項目において優位性を示しました。本試験では、43例の日本人患者さんを含む条件に該当する362例の患者さんを無作為化し（1:1）、300mgのサフネロー投与群とプラセボ投与群に分けて、4週間ごとに固定用量で静脈投与を行いました。TULIP-2試験はBILAG-Based Composite Lupus Assessment （BICLA） に基づいて疾患活動性の低下を評価することにより、サフネローの有効性を評価しました（1）。TULIP-1試験では、条件に該当する457例の患者さんを無作為化し （1:2:2） 、標準治療に加えて150mgおよび300mgのサフネロー投与群とプラセボ投与群に分けて4週間ごとに固定用量で静脈投与を行いました。本試験では、主要評価項目であるSLE Responder Index 4（SRI4）複合評価指標を達成しませんでした（2）。
第II相MUSE試験では、プラセボに対し、サフネローの2つの用量の有効性と安全性が評価されました。MUSE試験では305例の成人を無作為化し、標準治療に加え300mgまたは1,000mgのサフネロー投与群または標準治療に加えてプラセボ投与群に分け、4週間ごとに固定用量で静脈投与を48週間行いました。本試験では、複数の有効性評価項目においてプラセボに対する改善が示されました（3）。
SLEにおいては、主要第III相試験TULIP プログラムに加えて、サフネローの評価は長期第III相延長試験および皮下投与を用いた第III相試験が継続して評価されています（22,23）。加えて、アストラゼネカはループス腎炎、皮膚エリテマトーデスおよび筋炎を含むI型IFNが重要な役割を担う様々な疾患に対するサフネローの可能性を探求しています。
サフネローについて
サフネローは、I型IFN受容体のサブユニット1に結合する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、I型IFNの活動を阻害します（3）。IFN-alpha、IFN-beta、IFN-kappaなどのI型IFNは、SLEに関与する炎症反応経路に関係するサイトカインです（4,6,7,8,24,25）。SLEの成人患者さんの大多数に、疾患活動性と重症度との関連性があるI型IFNのシグナルの増加が見られます（4,5）。
アストラゼネカの呼吸器・免疫領域について
呼吸器・免疫疾患はアストラゼネカが注力する重点疾患領域のひとつで、当社にとって重要な成長の原動力です。
50年の歴史を基盤として、アストラゼネカは吸入薬および生物学的製剤による呼吸器疾患治療の確固たるリーダーです。アストラゼネカは、予防可能な喘息発作をなくし、生物学的製剤を中心とした早期治療によりCOPDを死因の上位３位から除くことで、喘息およびCOPD治療を革新的に向上させることを目指しています。また、当社の呼吸器領域における初期研究では、疾患や神経機能不全における免疫機構、肺損傷および異常細胞修復プロセス等の新たなサイエンスに焦点を当てています。
アストラゼネカは、呼吸器疾患と免疫疾患に共通する経路と基礎疾患ドライバーを足掛かりに、慢性肺疾患から自己免疫疾患領域まで網羅する研究に注力していきます。また、リウマチ性疾患 （SLEを含む） 、皮膚疾患、消化器疾患、全身に対する好酸球性の疾患をはじめ、複数疾患につながる可能性がある5つの中期〜後期フランチャイズに焦点を当て、自己免疫疾患領域におけるプレゼンスを高めています。アストラゼネカは、呼吸器・免疫疾患領域において、世界中の多くの患者さんのために疾患修飾および継続的な寛解を達成することを目指しています。
アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、循環器・腎・代謝疾患、および呼吸器・免疫疾患の3つの重点領域において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。英国ケンブリッジを本拠地として、当社は100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細についてはastrazeneca.comまたは、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。
注釈に関しましては、添付のプレスリリースをご確認ください。
アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム、以下「アストラゼネカ」）は、「サフネローTM点滴静注300mg」（一般名：アニフロルマブ（遺伝子組換え）、以下「サフネロー」）について、2021年9月27日付で、既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス （SLE）の 成人患者さんの治療薬として日本で承認を取得しましたことをお知らせいたします。
厚生労働省 （MHLW） による本承認は、2つのTULIP第III相試験と第II相MUSE試験を含むサフネロー臨床開発プログラムの有効性および安全性データに基づいています。これらの試験では標準治療に加えて、サフネローを投与した群の患者さんは、標準治療にプラセボを加えた群に比べ、皮膚および関節を含む臓器系全体にわたる疾患活動性の低下を示すとともに、経口ステロイド剤（OCS）使用量の持続的な減量を示しました（1,2,3）。TULIP-2試験に登録された日本人患者さんのサブ解析も、承認申請を裏付ける根拠となりました。
この承認は、日本におけるI型インターフェロン（I型IFN）受容体拮抗薬の初めての薬事承認です。I型IFNはループスの病態生理において中心的な役割を果たし、I型IFNシグナルの亢進は疾患活動性の増加および重症度の増大に相関しています（4,5,6,7,8）。
北九州市にある産業医科大学の医学部第１内科学講座教授でありTULIP-2試験の治験担当医師である田中良哉博士は次のように述べています。「他のリウマチ性疾患に比べて、SLEの治療法は限られており、日本および世界中の患者さんのアウトカムは依然として不良のままです。サフネローに関する日本における臨床試験での経験を通じ、我々は同剤の顕著な有効性および患者さんのアウトカムの改善を見て取ることが出来ました」。
東京都にある慶応義塾大学の名誉教授でありTULIP-2試験の治験担当医師である竹内勤博士は次のように述べています。「私たちのSLE治療の目的は疾患活動性を低下させ、患者さんのQOL（生活の質）を改善し、疾患自体、または特にステロイド剤のような治療薬による、臓器障害を予防することですが、これらの目的を達成するためには革新的な治療が必要です。アニフロルマブの臨床開発プログラムは、ステロイド剤の使用を抑制しつつ、あらゆる臓器系の疾患活動性を低下させるというSLE治療において、I型インターフェロンの阻害は有望な新たな治療戦略であるという有力な根拠をもたらしました」。
バイオファーマ研究開発担当エグゼクティブバイスプレジデントであるMene Pangalosは次のように述べています。「サフネローは、日本で承認を取得した最初かつ唯一のI型インターフェロン受容体拮抗薬であり、治療が困難で、多くの場合患者さんを消耗させる複雑かつ不均一な疾患であるSLEの治療における大きな進歩を意味します。今後、SLEを患う日本の患者さんに、この薬をできるだけ早くお届けできるよう取り組んでいきます」。
複数の臨床試験のサフネロー投与群の患者さんに発現した、頻度の高い有害事象として、鼻咽頭炎、上気道感染、気管支炎、注入に伴う反応、過敏症および帯状疱疹が挙げられます（1,2,3）。
SLEは、あらゆる臓器に影響を及ぼす複雑な自己免疫疾患であり、患者さんは多くの場合、不十分な疾患コントロール、長期的な臓器障害および健康関連のQOLの低下を経験します（9,10,11,12）。患者さんの費用負担の低減に貢献するプログラムを通じて、SLEは日本において難治性疾患に指定されています（13）。日本において約6万人のSLE患者さんが登録されており、その大半は45歳までに診断された女性です（14,15）。
第III相TULIP-2試験の結果は、2020年1月、The New England Journal of Medicineに掲載され、第III相TULIP-1試験の結果は、2019年12月、The Lancet Rheumatology に掲載され、第II相MUSE試験の結果は2016年11月、Arthritis & Rheumatologyに掲載されました。TULIP-2試験に登録された日本の患者さんのサブ解析は2021年4月、第65回日本リウマチ学会総会・学術集会において発表されました。日本の患者さんの解析から得られた有効性および安全性の結果は被験者集団全体と一致していました（16,17）。
サフネローは、米国で中等症から重症SLEの適応で承認されており、EUでは薬事審査中です。皮下投与を用いたSLEを対象とする第III相試験が既に開始され、複数の新たな第III試験が、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデスおよび筋炎を対象として計画中です。
以上
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対価について
アストラゼネカは、サフネローの全世界を対象とする権利を、2004年にメダレックス社との独占権および提携に関する契約を通じて獲得しました。本製品を共同販促するメダレックスのオプションは同社がブリストル・マイヤーズスクイブ （BMS） により買収された2009年に失効しました。本契約のもと、アストラゼネカはBMSに対し、地域別に売上の10%から15%のロイヤリティを支払います。
全身性エリテマトーデス（SLE）について
SLEは、免疫系が体内の正常な組織を攻撃してしまう自己免疫疾患です（18）。慢性的であり、さまざまな臨床症状を伴う複雑な疾患であるため、多くの臓器に影響を及ぼし、疼痛、発疹、倦怠感、関節の腫れ、発熱など幅広い症状の原因となります（10）。SLE患者さんの50%以上は、本疾患自体あるいは既存の治療薬が原因の恒久的な臓器障害を引き起こし、症状が増悪や死亡リスクの上昇につながります（19,20）。世界中で少なくとも500万人がある種のループスに罹患しています（21）。
TULIP-1試験、TULIP-2試験およびMUSE試験 について
サフネローに対する3つの臨床試験 （TULIP-1試験、TULIP-2試験 および MUSE試験） の全てが、標準治療を受けている中等症から重症のSLE患者さんを対象とする無作為化二重盲検プラセボ対照試験でした（1）。標準治療には少なくとも、OCS、抗マラリア薬および免疫抑制薬 （アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メトトレキサート、）のいずれかが含まれました（1,2,3）。
主要な第III相試験であるTULIP（Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway）プログラムは、サフネローの有効性と安全性をプラセボとの比較で評価したTULIP-1試験および TULIP-2試験という2つ試験で構成されました（1,2）。TULIP-2試験では、標準治療に加えてサフネロー又はプラセボの投与を行い、サフネローは標準治療にプラセボを加えた群に対し複数の有効性評価項目において優位性を示しました。本試験では、43例の日本人患者さんを含む条件に該当する362例の患者さんを無作為化し（1:1）、300mgのサフネロー投与群とプラセボ投与群に分けて、4週間ごとに固定用量で静脈投与を行いました。TULIP-2試験はBILAG-Based Composite Lupus Assessment （BICLA） に基づいて疾患活動性の低下を評価することにより、サフネローの有効性を評価しました（1）。TULIP-1試験では、条件に該当する457例の患者さんを無作為化し （1:2:2） 、標準治療に加えて150mgおよび300mgのサフネロー投与群とプラセボ投与群に分けて4週間ごとに固定用量で静脈投与を行いました。本試験では、主要評価項目であるSLE Responder Index 4（SRI4）複合評価指標を達成しませんでした（2）。
第II相MUSE試験では、プラセボに対し、サフネローの2つの用量の有効性と安全性が評価されました。MUSE試験では305例の成人を無作為化し、標準治療に加え300mgまたは1,000mgのサフネロー投与群または標準治療に加えてプラセボ投与群に分け、4週間ごとに固定用量で静脈投与を48週間行いました。本試験では、複数の有効性評価項目においてプラセボに対する改善が示されました（3）。
SLEにおいては、主要第III相試験TULIP プログラムに加えて、サフネローの評価は長期第III相延長試験および皮下投与を用いた第III相試験が継続して評価されています（22,23）。加えて、アストラゼネカはループス腎炎、皮膚エリテマトーデスおよび筋炎を含むI型IFNが重要な役割を担う様々な疾患に対するサフネローの可能性を探求しています。
サフネローについて
サフネローは、I型IFN受容体のサブユニット1に結合する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、I型IFNの活動を阻害します（3）。IFN-alpha、IFN-beta、IFN-kappaなどのI型IFNは、SLEに関与する炎症反応経路に関係するサイトカインです（4,6,7,8,24,25）。SLEの成人患者さんの大多数に、疾患活動性と重症度との関連性があるI型IFNのシグナルの増加が見られます（4,5）。
アストラゼネカの呼吸器・免疫領域について
呼吸器・免疫疾患はアストラゼネカが注力する重点疾患領域のひとつで、当社にとって重要な成長の原動力です。
50年の歴史を基盤として、アストラゼネカは吸入薬および生物学的製剤による呼吸器疾患治療の確固たるリーダーです。アストラゼネカは、予防可能な喘息発作をなくし、生物学的製剤を中心とした早期治療によりCOPDを死因の上位３位から除くことで、喘息およびCOPD治療を革新的に向上させることを目指しています。また、当社の呼吸器領域における初期研究では、疾患や神経機能不全における免疫機構、肺損傷および異常細胞修復プロセス等の新たなサイエンスに焦点を当てています。
アストラゼネカは、呼吸器疾患と免疫疾患に共通する経路と基礎疾患ドライバーを足掛かりに、慢性肺疾患から自己免疫疾患領域まで網羅する研究に注力していきます。また、リウマチ性疾患 （SLEを含む） 、皮膚疾患、消化器疾患、全身に対する好酸球性の疾患をはじめ、複数疾患につながる可能性がある5つの中期〜後期フランチャイズに焦点を当て、自己免疫疾患領域におけるプレゼンスを高めています。アストラゼネカは、呼吸器・免疫疾患領域において、世界中の多くの患者さんのために疾患修飾および継続的な寛解を達成することを目指しています。
アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、循環器・腎・代謝疾患、および呼吸器・免疫疾患の3つの重点領域において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。英国ケンブリッジを本拠地として、当社は100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細についてはastrazeneca.comまたは、ツイッター@AstraZeneca（英語のみ）をフォローしてご覧ください。
注釈に関しましては、添付のプレスリリースをご確認ください。
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