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Kiteのイエスカルタ(R)、新たな臨床試験及びリアルワールドエビデンスが早期治療によるベネフィットを示す
[24/06/27]
提供元：共同通信PRワイヤー
提供元：共同通信PRワイヤー
2024年6月27日
ギリアド・サイエンシズ株式会社
Kiteのイエスカルタ(R)、新たな臨床試験および
リアルワールドエビデンスが早期治療によるベネフィットを示す
−解析では、再発／難治性の大細胞型B細胞リンパ腫の二次治療における
イエスカルタについて、三次治療以降と比較して、
白血球アフェレーシスから投与までの製造時間短縮の可能性が示される− −データは適時投与と患者アウトカムの関連性について、
過去のエビデンスをさらに支持− −イエスカルタおよびTecartus(R)の外来投与の
安全性および実現可能性を支持する中間結果を発表予定−
ギリアド・カンパニーのKite（本社：米カリフォルニア州サンタモニカ、ナスダック：GILD）は6月14日、イエスカルタ（アキシカブタゲン シロルユーセル）の製造および製品特徴や、イエスカルタ、Tecartus(R)（brexucabtagene autoleucel）両製品の外来投与に関する新たな臨床試験およびリアルワールドエビデンスを含む、再発／難治性（R/R）の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）患者さんを対象とした、イエスカルタに関する3つの新たな解析結果について、6月13日〜16日にスペイン・マドリードで行われる2024年欧州血液学会（EHA）年次総会で発表します。
結果には、リアルワールドおよび臨床試験データの比較解析が含まれ（抄録番号：P1425）、R/R LBCLに対するイエスカルタについて、三次治療以降と比較して、二次治療における製造成功率が高く、T細胞のパフォーマンスが向上したことが示されています。CAR T細胞療法の迅速かつ効率的な製造により、白血球アフェレーシスからT細胞投与までの時間が短縮できます。
Kiteのメディカル・アフェアーズ担当副社長のIbrahim Elhoussienyは、次のように述べています。「私たちは、難治性の血液がんとともに生きる人々の生存アウトカム向上に尽力しています。これらの新しいデータは、製造の成功および製品特徴の両面において、イエスカルタをより早期の治療から活用することのベネフィットを支持するものです。その他のデータでは、外来でのCAR T細胞療法実施の安全性および実現可能性が支持されています。これらのデータは、イエスカルタおよびTecartusの効率的な活用・提供に対する一連のエビデンスに貢献し、患者さんに対する当社の目標をさらに後押しするものです」
抄録 P1425
R/R LBCL患者さんの二次治療と三次治療以降における、アキシカブタゲン シロルユーセルのリアルワールドでの製造実績比較
4,175名のR/R LBCL患者さんを対象に、リアルワールドでの製造実績および治験製品の特徴について、二次治療と三次治療以降の比較解析を行いました。解析では、初回製造成功率（FP-MSR）を達成したR/R LBCL患者さんの数が、イエスカルタ二次治療群（95.08%、1,341名）において、三次治療以降群（92.48%、2,834名）と比較して、統計学的に有意に多いことが明らかになりました。この2.60%の差は、三次治療以降と比較して、二次治療では初回製造に成功したイエスカルタが1,000ロット当たり26ロット以上多いことを示しています。FP-MSRは、適時かつ信頼性の高い製造工程に重要な、規格に適合する製品を初回の製造で出荷できる能力と定義されます。FP-MSRが高くなれば、何度も製造を試みる必要性は低くなり、その結果、二次治療としてイエスカルタの投与を受ける患者さんは、白血球アフェレーシスから投与までの時間を短縮できる可能性があります。
ZUMA-1試験（三次治療）およびZUMA-7試験（二次治療）の評価可能な患者さんにおけるアフェレーシスでのナイーブT細胞の割合について、さらに評価を行いました。解析では、患者さんの白血球アフェレーシスにおけるナイーブT細胞の割合の中央値は、二次治療群で9.28%（範囲：0.20-45.07、n=126、P<.0001）、三次治療以降群では4.11%（範囲：0.09-56.60、n=100）で、二次治療群の患者さんのナイーブT細胞の割合の中央値は、三次治療以降群と比較して約2倍になっています。これらの結果は、早期にCAR T細胞療法を実施すれば、初回の白血球アフェレーシスにおいてより多くのナイーブT細胞を確保できることを示唆しています。
治験責任医師で、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのリンパ腫臨床試験プログラム長および悪性リンパ腫研究チーム長のジェイソン・ウエスティン医師（Dr. Jason Westin）は、次のように述べています。「これらのデータは、顕著な数のR/R LBCLとともに生きる人々が、三次治療以降と比較して、二次治療としてのaxi-cel投与により、恩恵を受ける可能性が高いことを示しています。二次治療として投与を受けた患者さんは、初回製造の細胞療法による成功率がより高くなるとともに、白血球アフェレーシス期間中に採取されたナイーブT細胞の数も約2倍になっており、どちらも採取から投与までの時間短縮の可能性を支持しています。この2つの要素を組み合わせれば、患者さんのアウトカム改善につながると期待しています」
外来投与に関する追加発表データについて
Kiteは、外来での細胞療法実施の安全性および有効性を評価する2つの試験についても発表します。ZUMA-24試験の安全性データを含む中間結果では、イエスカルタの外来投与は、認可を受けた治療施設で、適切なモニタリングを行いながら医師の判断で実施すれば、実現可能性があると示されています。イエスカルタの調製・投与を行う医療機関に対するREMSプログラムについては、以下に詳述しています。
抄録 P1159
ZUMA-24試験の中間解析：R/R LBCL患者さんを対象とした、外来でのコルチコステロイドの予防的投与を伴うアキシカブタゲン シロルユーセルに関する第II相試験
ZUMA-24試験は、1つ以上の前治療歴を有するR/R LBCL患者さんを対象に、外来でのコルチコステロイドの予防的投与を伴うイエスカルタの安全性および有効性を評価する、現在進行中の単群、非盲検、多施設共同、第II相試験です。外来でイエスカルタの投与を受けた30名の患者さんについて、フォローアップ期間後（中央値は5カ月）に中間解析を行ったところ、イエスカルタの安全性および有効性は、過去の臨床・リアルワールド試験と一貫性を示しました。
抄録 P1191
R/Rの非ホジキンリンパ腫（NHL）に対するアキシカブタゲン シロルユーセル（Axi-Cel）およびBrexucabtagene Autoleucel（Brexu-Cel）のリアルワールドでの外来（OP）投与に関する最新の傾向
リアルワールド外来試験において、Mayo ClinicでイエスカルタやTecartusの投与を受けたR/R NHL患者さんを対象に、安全性や入院の傾向を評価しました。安全性評価項目は、サイトカイン放出症候群（CRS）、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS)、および入院率でした。安全性の傾向に関する解析では、イエスカルタやTecartusの外来投与は可能であり、あらたな毒性はなしと報告されました。
イエスカルタについて
効能・効果、警告、禁忌・禁止および医薬品情報を含む電子添文（完全版）をご参照ください。
イエスカルタは、CD19を標的とした遺伝子改変自家T細胞免疫療法で、米国においては次に挙げる患者さんの治療を適応としています。
・一次治療の化学免疫療法に対して難治性を示した、または一次治療の化学免疫療法後12カ月以内に再発したLBCL成人患者
・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）非特定型、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、FL形質転換のDLBCLを含む、2つ以上の全身療法後のR/R LBCL成人患者さん
使用上の制限事項：イエスカルタは、原発性中枢神経系リンパ腫患者さんの治療を適応としません。
・2つ以上の全身療法後のR/R FL成人患者。本適応症は、奏効率に基づき迅速承認されました。本適応症の承認を継続するには、検証的試験で臨床的ベネフィットを検証し、証明することが条件となります。
米国における重要な安全性情報
枠組み警告：サイトカイン放出症候群（CRS）、神経毒性および二次性血液悪性腫瘍
・重度または生命を脅かす反応を含むCRSが、イエスカルタ投与患者に発現しています。活動性感染症または炎症性疾患を有する患者にイエスカルタを投与しないでください。重度または生命を脅かすCRSは、トシリズマブまたはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用で、治療を行ってください。
・重度または生命を脅かす反応を含む神経毒性が、CRSを同時に発現した場合または回復後を含め、イエスカルタ投与患者に発現しています。イエスカルタ投与後、神経毒性についてモニタリングしてください。必要に応じて、支持療法および／またはコルチコステロイド投与を行ってください。
・イエスカルタを含む、BCMA-やCD19-を標的とする遺伝子改変T細胞を自家移植して行う免疫療法による血液悪性腫瘍の治療後に、T細胞悪性腫瘍の発現が報告されています。
・イエスカルタは、リスク評価・リスク緩和戦略（REMS）である「イエスカルタ・テカルタスREMSプログラム」に基づく制限プログラムを通じてのみ、投与可能です。
サイトカイン放出症候群（CRS）について
重度または生命を脅かす反応を含むCRSがイエスカルタの投与後に発現しています。CRSはイエスカルタ投与後の非ホジキンリンパ腫（NHL）患者の90%（379／422）に発現し、うちグレード3（Lee grading system 1による）以上は9%でした。また、LBCL患者の93%（256／276）に発現し、うちグレード3以上は9%でした。イエスカルタ投与後に死亡したLBCL患者のうち4名が、死亡時にCRS事象を持続していました。ZUMA-1試験では、LBCL患者のCRS発現までの時間の中央値は投与後2日（範囲：1-12日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2-58日間）でした。ZUMA-7試験では、LBCL患者のCRS発現までの時間の中央値は投与後3日（範囲：1-10日）、継続期間の中央値は7日間（範囲：2-43日間）でした。
ZUMA-5試験では、iNHL患者の84%（123／146）にCRSが発現し、うちグレード3以上は8%でした。イエスカルタ投与後に死亡したiNHL患者のうち1名が、死亡時にCRS事象を持続していました。iNHL患者について、CRS発現までの時間の中央値は4日（範囲：1-20日）、継続期間の中央値は6日間（範囲：1-27日間）でした。
患者全体に主に見られたCRSの症状（10%以上）は、発熱（85%）、低血圧（40%）、頻脈（32%）、悪寒（22%）、低酸素症（20%）、頭痛（15%）、倦怠感（12%）でした。CRSに関連する可能性がある重篤な事象には、不整脈（心房細動、心室頻拍を含む）、腎不全、心不全、呼吸不全、心停止、毛細血管漏出症候群、多臓器不全、血球貪食性リンパ組織症／マクロファージ活性化症候群（HLH/MAS）などがあります。
トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドによるCRSの発現や重症度に対する影響について、ZUMA-1試験において、LBCL患者を対象とした2つの後続コホートで評価しました。グレード1の継続事象に対して（表1を参照）トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドの投与を受けた患者の93%（38／41）がCRSを発現し、うちグレード3は2%（1／41）でした。グレード4または5の事象を発現した患者はいませんでした。CRS発現までの時間の中央値は2日（範囲：1-8日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2-16日間）でした。
39名の患者のコホートに対し、イエスカルタ投与日から3日間、コルチコステロイドによる予防的治療が行われました。うち31名（79%）の患者がCRSを発現しましたが、トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドの投与により症状がコントロールされ、グレード3以上のCRSを発現した患者は一人もいませんでした。CRS発現までの時間の中央値は5日（範囲：1-15日）、CRS継続期間の中央値は4日間（範囲：1-10日間）でした。機序の説明については不明ですが、各患者の既存の併存疾患、ならびにグレード4および神経毒性が長引くリスクの可能性を考慮した上で、コルチコステロイドによる予防的治療のリスクとベネフィットを検討してください。
イエスカルタ投与前にトシリズマブの投与が2回可能であるかを確認してください。少なくとも投与後7日間は1日1回認定医療機関で、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。投与後4週間は、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。CRSの徴候または症状が見られた場合、直ちに医師の診察を受けるよう、患者に助言してください。CRSの最初の徴候が見られた時点で、必要に応じて、支持療法、トシリズマブ、またはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用による治療を開始してください。
神経毒性について
重度または生命を脅かす反応を含む神経毒性（ICANSを含む）が発現しています。神経毒性はイエスカルタの投与を受けた全NHL患者の78%（330／422）に発現し、うちグレード3以上は25%でした。ZUMA-1試験では、LBCL患者の87%（94／108）が神経毒性を発現し、うちグレード3以上は31%、ZUMA-7試験では、患者の74%（124／168）が発現し、うちグレード3以上は25%でした。ZUMA-1試験では、LBCL患者の発現までの時間の中央値は4日（範囲：1-43日）、継続期間の中央値は17日間でした。ZUMA-7試験では、LBCL患者の神経毒性発現までの時間の中央値は5日（範囲：1-133日）、継続期間の中央値は15日間でした。神経毒性はiNHL患者の77%（112／146）に発現し、うちグレード3以上は21%でした。発現までの時間の中央値は6日（範囲：1-79日）、継続期間の中央値は16日間でした。LBCL患者における全神経毒性の98%、およびiNHL患者における全神経毒性の99%は、イエスカルタ投与後8週間以内に発現しています。LBCL患者の罹患者の87%およびiNHL患者の罹患者の74%が、イエスカルタ投与後7日以内に神経毒性を発現しています。
患者全体に見られた神経毒性の症状（10%以上）は、脳症（50%）、頭痛（43%）、振戦（29%）、めまい（21%）、失語症（17%）、せん妄（15%）、不眠症（10%）でした。最長173日間の遷延性脳症が認められました。失語症、白質脳症、構音障害、嗜眠、けいれん発作を含む重篤な事象が発現しています。脳浮腫および脳症（遅発性脳症を含む）の生命に関わるまたは重度の症例が発現しています。
トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドによる神経毒性の発現や重症度に対する影響について、ZUMA-1試験において、LBCL患者を対象とした2つの後続コホートで評価しました。グレード1の毒性発現時にコルチコステロイド投与を受けた患者の78%（32／41）が神経毒性を発現し、うちグレード3は20%（8／41）でした。グレード4または5の事象を発現した患者はいませんでした。神経毒性発現までの時間の中央値は6日（範囲：1-93日）、継続期間の中央値は8日間（範囲：1-144日間）でした。39名の患者のコホートに対し、イエスカルタ投与日から3日間、コルチコステロイドによる予防的治療が行われました。うち85%（33／39）の患者が神経毒性を発現し、グレード3は8%（3／39）、グレード4は5%（2／39）でした。神経毒性発現までの時間の中央値は6日（範囲：1-274日）、継続期間の中央値は12日間（範囲：1-107日間）でした。CRSおよび神経毒性のコントロールを目的としたコルチコステロイドの予防的投与により、神経毒性のグレードの上昇、または神経毒性の遷延化、CRSの発現の遅延および継続期間の短縮が起こる場合があります。
少なくとも1日1回7日間は認定医療機関で、その後も4週間、神経毒性の徴候や症状について、患者をモニタリングし、速やかに治療を行ってください。
REMSについて
CRSおよび神経毒性のリスクのため、イエスカルタは「イエスカルタ・テカルタスREMSプログラム」と呼ばれる制限プログラムを通じてのみ、投与可能です。同プログラムでは、イエスカルタを調剤・投与する医療機関の登録、REMS要件の遵守、またCRSの治療に必要な場合、各患者に対し、トシリズマブをイエスカルタ投与後2時間以内にその場で直ちに投与できるよう2回投与分以上確保しておくことが義務付けられています。認定医療機関は、イエスカルタを処方、調剤または投与する医療提供者に対し、必ずCRSおよび神経毒性のコントロールについてトレーニングを行ってください。さらなる詳細については、www.YescartaTecartusREMS.comをご参照いただくか、1-844-454-KITE (5483).にご連絡ください。
過敏症反応
重度の過敏症反応またはアナフィラキシーを含むアレルギー反応が、イエスカルタ投与により発現することがあります。
重症感染症
重度または生命を脅かす感染症が発現しています。感染症（全グレード）がNHL患者の45%に発現しています。グレード3以上の感染症が患者の17%に発現し、内訳はグレード3以上の特定不能の病原菌による感染症（12%）、細菌感染症（5%）、ウイルス感染症（3%）、真菌感染症（1%）でした。イエスカルタは、臨床的に重篤な活動性全身性感染症患者には投与しないでください。投与前後に感染症の徴候や症状について、患者をモニタリングし、適切に治療を行ってください。各国のガイドラインに従って、予防的抗菌薬を投与してください。
発熱性好中球減少症が全NHL患者の36%に認められ、CRSを同時に発現する場合があります。発熱性好中球減少症の場合、感染症について評価し、医学的に必要な場合、広域抗生物質、輸液、およびその他支持療法によりコントロールしてください。
イエスカルタの投与を受けた患者を含む免疫抑制患者において、播種性真菌感染症（例：カンジダ敗血症、アスペルギルス感染症）、ウイルスの再活性化（例：ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）脳炎、JCウイルス進行性多巣性白質脳症（PML））をはじめとする、生命を脅かすまたは重度の日和見感染症が報告されています。神経系の事象を有する免疫抑制患者においてはHHV-6脳炎およびPMLの可能性を検討し、適切な診断評価を実施してください。劇症肝炎、肝不全または死に至る可能性もあるB型肝炎ウイルス（HBV）の再活性化が、イエスカルタを含むB細胞を標的とした薬剤で治療を受けた患者に発現する可能性があります。製造に向けた細胞採取前に、臨床ガイドラインに従って、HBV、HCVおよびHIVについてスクリーニングを実施してください。
遷延性血球減少症
患者がリンパ球除去化学療法およびイエスカルタ投与後数週間にわたり、血球減少症を発現することがあります。イエスカルタ投与後30日目までに消散しなかったグレード3以上の血球減少症が全NHL患者の39%に発現し、内訳は好中球減少症（33%）、血小板減少症（13%）、貧血（8%）でした。投与後は血球数をモニタリングしてください。
ギリアド・サイエンシズ株式会社
Kiteのイエスカルタ(R)、新たな臨床試験および
リアルワールドエビデンスが早期治療によるベネフィットを示す
−解析では、再発／難治性の大細胞型B細胞リンパ腫の二次治療における
イエスカルタについて、三次治療以降と比較して、
白血球アフェレーシスから投与までの製造時間短縮の可能性が示される− −データは適時投与と患者アウトカムの関連性について、
過去のエビデンスをさらに支持− −イエスカルタおよびTecartus(R)の外来投与の
安全性および実現可能性を支持する中間結果を発表予定−
ギリアド・カンパニーのKite（本社：米カリフォルニア州サンタモニカ、ナスダック：GILD）は6月14日、イエスカルタ（アキシカブタゲン シロルユーセル）の製造および製品特徴や、イエスカルタ、Tecartus(R)（brexucabtagene autoleucel）両製品の外来投与に関する新たな臨床試験およびリアルワールドエビデンスを含む、再発／難治性（R/R）の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）患者さんを対象とした、イエスカルタに関する3つの新たな解析結果について、6月13日〜16日にスペイン・マドリードで行われる2024年欧州血液学会（EHA）年次総会で発表します。
結果には、リアルワールドおよび臨床試験データの比較解析が含まれ（抄録番号：P1425）、R/R LBCLに対するイエスカルタについて、三次治療以降と比較して、二次治療における製造成功率が高く、T細胞のパフォーマンスが向上したことが示されています。CAR T細胞療法の迅速かつ効率的な製造により、白血球アフェレーシスからT細胞投与までの時間が短縮できます。
Kiteのメディカル・アフェアーズ担当副社長のIbrahim Elhoussienyは、次のように述べています。「私たちは、難治性の血液がんとともに生きる人々の生存アウトカム向上に尽力しています。これらの新しいデータは、製造の成功および製品特徴の両面において、イエスカルタをより早期の治療から活用することのベネフィットを支持するものです。その他のデータでは、外来でのCAR T細胞療法実施の安全性および実現可能性が支持されています。これらのデータは、イエスカルタおよびTecartusの効率的な活用・提供に対する一連のエビデンスに貢献し、患者さんに対する当社の目標をさらに後押しするものです」
抄録 P1425
R/R LBCL患者さんの二次治療と三次治療以降における、アキシカブタゲン シロルユーセルのリアルワールドでの製造実績比較
4,175名のR/R LBCL患者さんを対象に、リアルワールドでの製造実績および治験製品の特徴について、二次治療と三次治療以降の比較解析を行いました。解析では、初回製造成功率（FP-MSR）を達成したR/R LBCL患者さんの数が、イエスカルタ二次治療群（95.08%、1,341名）において、三次治療以降群（92.48%、2,834名）と比較して、統計学的に有意に多いことが明らかになりました。この2.60%の差は、三次治療以降と比較して、二次治療では初回製造に成功したイエスカルタが1,000ロット当たり26ロット以上多いことを示しています。FP-MSRは、適時かつ信頼性の高い製造工程に重要な、規格に適合する製品を初回の製造で出荷できる能力と定義されます。FP-MSRが高くなれば、何度も製造を試みる必要性は低くなり、その結果、二次治療としてイエスカルタの投与を受ける患者さんは、白血球アフェレーシスから投与までの時間を短縮できる可能性があります。
ZUMA-1試験（三次治療）およびZUMA-7試験（二次治療）の評価可能な患者さんにおけるアフェレーシスでのナイーブT細胞の割合について、さらに評価を行いました。解析では、患者さんの白血球アフェレーシスにおけるナイーブT細胞の割合の中央値は、二次治療群で9.28%（範囲：0.20-45.07、n=126、P<.0001）、三次治療以降群では4.11%（範囲：0.09-56.60、n=100）で、二次治療群の患者さんのナイーブT細胞の割合の中央値は、三次治療以降群と比較して約2倍になっています。これらの結果は、早期にCAR T細胞療法を実施すれば、初回の白血球アフェレーシスにおいてより多くのナイーブT細胞を確保できることを示唆しています。
治験責任医師で、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのリンパ腫臨床試験プログラム長および悪性リンパ腫研究チーム長のジェイソン・ウエスティン医師（Dr. Jason Westin）は、次のように述べています。「これらのデータは、顕著な数のR/R LBCLとともに生きる人々が、三次治療以降と比較して、二次治療としてのaxi-cel投与により、恩恵を受ける可能性が高いことを示しています。二次治療として投与を受けた患者さんは、初回製造の細胞療法による成功率がより高くなるとともに、白血球アフェレーシス期間中に採取されたナイーブT細胞の数も約2倍になっており、どちらも採取から投与までの時間短縮の可能性を支持しています。この2つの要素を組み合わせれば、患者さんのアウトカム改善につながると期待しています」
外来投与に関する追加発表データについて
Kiteは、外来での細胞療法実施の安全性および有効性を評価する2つの試験についても発表します。ZUMA-24試験の安全性データを含む中間結果では、イエスカルタの外来投与は、認可を受けた治療施設で、適切なモニタリングを行いながら医師の判断で実施すれば、実現可能性があると示されています。イエスカルタの調製・投与を行う医療機関に対するREMSプログラムについては、以下に詳述しています。
抄録 P1159
ZUMA-24試験の中間解析：R/R LBCL患者さんを対象とした、外来でのコルチコステロイドの予防的投与を伴うアキシカブタゲン シロルユーセルに関する第II相試験
ZUMA-24試験は、1つ以上の前治療歴を有するR/R LBCL患者さんを対象に、外来でのコルチコステロイドの予防的投与を伴うイエスカルタの安全性および有効性を評価する、現在進行中の単群、非盲検、多施設共同、第II相試験です。外来でイエスカルタの投与を受けた30名の患者さんについて、フォローアップ期間後（中央値は5カ月）に中間解析を行ったところ、イエスカルタの安全性および有効性は、過去の臨床・リアルワールド試験と一貫性を示しました。
抄録 P1191
R/Rの非ホジキンリンパ腫（NHL）に対するアキシカブタゲン シロルユーセル（Axi-Cel）およびBrexucabtagene Autoleucel（Brexu-Cel）のリアルワールドでの外来（OP）投与に関する最新の傾向
リアルワールド外来試験において、Mayo ClinicでイエスカルタやTecartusの投与を受けたR/R NHL患者さんを対象に、安全性や入院の傾向を評価しました。安全性評価項目は、サイトカイン放出症候群（CRS）、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS)、および入院率でした。安全性の傾向に関する解析では、イエスカルタやTecartusの外来投与は可能であり、あらたな毒性はなしと報告されました。
イエスカルタについて
効能・効果、警告、禁忌・禁止および医薬品情報を含む電子添文（完全版）をご参照ください。
イエスカルタは、CD19を標的とした遺伝子改変自家T細胞免疫療法で、米国においては次に挙げる患者さんの治療を適応としています。
・一次治療の化学免疫療法に対して難治性を示した、または一次治療の化学免疫療法後12カ月以内に再発したLBCL成人患者
・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）非特定型、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、FL形質転換のDLBCLを含む、2つ以上の全身療法後のR/R LBCL成人患者さん
使用上の制限事項：イエスカルタは、原発性中枢神経系リンパ腫患者さんの治療を適応としません。
・2つ以上の全身療法後のR/R FL成人患者。本適応症は、奏効率に基づき迅速承認されました。本適応症の承認を継続するには、検証的試験で臨床的ベネフィットを検証し、証明することが条件となります。
米国における重要な安全性情報
枠組み警告：サイトカイン放出症候群（CRS）、神経毒性および二次性血液悪性腫瘍
・重度または生命を脅かす反応を含むCRSが、イエスカルタ投与患者に発現しています。活動性感染症または炎症性疾患を有する患者にイエスカルタを投与しないでください。重度または生命を脅かすCRSは、トシリズマブまたはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用で、治療を行ってください。
・重度または生命を脅かす反応を含む神経毒性が、CRSを同時に発現した場合または回復後を含め、イエスカルタ投与患者に発現しています。イエスカルタ投与後、神経毒性についてモニタリングしてください。必要に応じて、支持療法および／またはコルチコステロイド投与を行ってください。
・イエスカルタを含む、BCMA-やCD19-を標的とする遺伝子改変T細胞を自家移植して行う免疫療法による血液悪性腫瘍の治療後に、T細胞悪性腫瘍の発現が報告されています。
・イエスカルタは、リスク評価・リスク緩和戦略（REMS）である「イエスカルタ・テカルタスREMSプログラム」に基づく制限プログラムを通じてのみ、投与可能です。
サイトカイン放出症候群（CRS）について
重度または生命を脅かす反応を含むCRSがイエスカルタの投与後に発現しています。CRSはイエスカルタ投与後の非ホジキンリンパ腫（NHL）患者の90%（379／422）に発現し、うちグレード3（Lee grading system 1による）以上は9%でした。また、LBCL患者の93%（256／276）に発現し、うちグレード3以上は9%でした。イエスカルタ投与後に死亡したLBCL患者のうち4名が、死亡時にCRS事象を持続していました。ZUMA-1試験では、LBCL患者のCRS発現までの時間の中央値は投与後2日（範囲：1-12日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2-58日間）でした。ZUMA-7試験では、LBCL患者のCRS発現までの時間の中央値は投与後3日（範囲：1-10日）、継続期間の中央値は7日間（範囲：2-43日間）でした。
ZUMA-5試験では、iNHL患者の84%（123／146）にCRSが発現し、うちグレード3以上は8%でした。イエスカルタ投与後に死亡したiNHL患者のうち1名が、死亡時にCRS事象を持続していました。iNHL患者について、CRS発現までの時間の中央値は4日（範囲：1-20日）、継続期間の中央値は6日間（範囲：1-27日間）でした。
患者全体に主に見られたCRSの症状（10%以上）は、発熱（85%）、低血圧（40%）、頻脈（32%）、悪寒（22%）、低酸素症（20%）、頭痛（15%）、倦怠感（12%）でした。CRSに関連する可能性がある重篤な事象には、不整脈（心房細動、心室頻拍を含む）、腎不全、心不全、呼吸不全、心停止、毛細血管漏出症候群、多臓器不全、血球貪食性リンパ組織症／マクロファージ活性化症候群（HLH/MAS）などがあります。
トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドによるCRSの発現や重症度に対する影響について、ZUMA-1試験において、LBCL患者を対象とした2つの後続コホートで評価しました。グレード1の継続事象に対して（表1を参照）トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドの投与を受けた患者の93%（38／41）がCRSを発現し、うちグレード3は2%（1／41）でした。グレード4または5の事象を発現した患者はいませんでした。CRS発現までの時間の中央値は2日（範囲：1-8日）、CRS継続期間の中央値は7日間（範囲：2-16日間）でした。
39名の患者のコホートに対し、イエスカルタ投与日から3日間、コルチコステロイドによる予防的治療が行われました。うち31名（79%）の患者がCRSを発現しましたが、トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドの投与により症状がコントロールされ、グレード3以上のCRSを発現した患者は一人もいませんでした。CRS発現までの時間の中央値は5日（範囲：1-15日）、CRS継続期間の中央値は4日間（範囲：1-10日間）でした。機序の説明については不明ですが、各患者の既存の併存疾患、ならびにグレード4および神経毒性が長引くリスクの可能性を考慮した上で、コルチコステロイドによる予防的治療のリスクとベネフィットを検討してください。
イエスカルタ投与前にトシリズマブの投与が2回可能であるかを確認してください。少なくとも投与後7日間は1日1回認定医療機関で、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。投与後4週間は、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。CRSの徴候または症状が見られた場合、直ちに医師の診察を受けるよう、患者に助言してください。CRSの最初の徴候が見られた時点で、必要に応じて、支持療法、トシリズマブ、またはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用による治療を開始してください。
神経毒性について
重度または生命を脅かす反応を含む神経毒性（ICANSを含む）が発現しています。神経毒性はイエスカルタの投与を受けた全NHL患者の78%（330／422）に発現し、うちグレード3以上は25%でした。ZUMA-1試験では、LBCL患者の87%（94／108）が神経毒性を発現し、うちグレード3以上は31%、ZUMA-7試験では、患者の74%（124／168）が発現し、うちグレード3以上は25%でした。ZUMA-1試験では、LBCL患者の発現までの時間の中央値は4日（範囲：1-43日）、継続期間の中央値は17日間でした。ZUMA-7試験では、LBCL患者の神経毒性発現までの時間の中央値は5日（範囲：1-133日）、継続期間の中央値は15日間でした。神経毒性はiNHL患者の77%（112／146）に発現し、うちグレード3以上は21%でした。発現までの時間の中央値は6日（範囲：1-79日）、継続期間の中央値は16日間でした。LBCL患者における全神経毒性の98%、およびiNHL患者における全神経毒性の99%は、イエスカルタ投与後8週間以内に発現しています。LBCL患者の罹患者の87%およびiNHL患者の罹患者の74%が、イエスカルタ投与後7日以内に神経毒性を発現しています。
患者全体に見られた神経毒性の症状（10%以上）は、脳症（50%）、頭痛（43%）、振戦（29%）、めまい（21%）、失語症（17%）、せん妄（15%）、不眠症（10%）でした。最長173日間の遷延性脳症が認められました。失語症、白質脳症、構音障害、嗜眠、けいれん発作を含む重篤な事象が発現しています。脳浮腫および脳症（遅発性脳症を含む）の生命に関わるまたは重度の症例が発現しています。
トシリズマブおよび／またはコルチコステロイドによる神経毒性の発現や重症度に対する影響について、ZUMA-1試験において、LBCL患者を対象とした2つの後続コホートで評価しました。グレード1の毒性発現時にコルチコステロイド投与を受けた患者の78%（32／41）が神経毒性を発現し、うちグレード3は20%（8／41）でした。グレード4または5の事象を発現した患者はいませんでした。神経毒性発現までの時間の中央値は6日（範囲：1-93日）、継続期間の中央値は8日間（範囲：1-144日間）でした。39名の患者のコホートに対し、イエスカルタ投与日から3日間、コルチコステロイドによる予防的治療が行われました。うち85%（33／39）の患者が神経毒性を発現し、グレード3は8%（3／39）、グレード4は5%（2／39）でした。神経毒性発現までの時間の中央値は6日（範囲：1-274日）、継続期間の中央値は12日間（範囲：1-107日間）でした。CRSおよび神経毒性のコントロールを目的としたコルチコステロイドの予防的投与により、神経毒性のグレードの上昇、または神経毒性の遷延化、CRSの発現の遅延および継続期間の短縮が起こる場合があります。
少なくとも1日1回7日間は認定医療機関で、その後も4週間、神経毒性の徴候や症状について、患者をモニタリングし、速やかに治療を行ってください。
REMSについて
CRSおよび神経毒性のリスクのため、イエスカルタは「イエスカルタ・テカルタスREMSプログラム」と呼ばれる制限プログラムを通じてのみ、投与可能です。同プログラムでは、イエスカルタを調剤・投与する医療機関の登録、REMS要件の遵守、またCRSの治療に必要な場合、各患者に対し、トシリズマブをイエスカルタ投与後2時間以内にその場で直ちに投与できるよう2回投与分以上確保しておくことが義務付けられています。認定医療機関は、イエスカルタを処方、調剤または投与する医療提供者に対し、必ずCRSおよび神経毒性のコントロールについてトレーニングを行ってください。さらなる詳細については、www.YescartaTecartusREMS.comをご参照いただくか、1-844-454-KITE (5483).にご連絡ください。
過敏症反応
重度の過敏症反応またはアナフィラキシーを含むアレルギー反応が、イエスカルタ投与により発現することがあります。
重症感染症
重度または生命を脅かす感染症が発現しています。感染症（全グレード）がNHL患者の45%に発現しています。グレード3以上の感染症が患者の17%に発現し、内訳はグレード3以上の特定不能の病原菌による感染症（12%）、細菌感染症（5%）、ウイルス感染症（3%）、真菌感染症（1%）でした。イエスカルタは、臨床的に重篤な活動性全身性感染症患者には投与しないでください。投与前後に感染症の徴候や症状について、患者をモニタリングし、適切に治療を行ってください。各国のガイドラインに従って、予防的抗菌薬を投与してください。
発熱性好中球減少症が全NHL患者の36%に認められ、CRSを同時に発現する場合があります。発熱性好中球減少症の場合、感染症について評価し、医学的に必要な場合、広域抗生物質、輸液、およびその他支持療法によりコントロールしてください。
イエスカルタの投与を受けた患者を含む免疫抑制患者において、播種性真菌感染症（例：カンジダ敗血症、アスペルギルス感染症）、ウイルスの再活性化（例：ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）脳炎、JCウイルス進行性多巣性白質脳症（PML））をはじめとする、生命を脅かすまたは重度の日和見感染症が報告されています。神経系の事象を有する免疫抑制患者においてはHHV-6脳炎およびPMLの可能性を検討し、適切な診断評価を実施してください。劇症肝炎、肝不全または死に至る可能性もあるB型肝炎ウイルス（HBV）の再活性化が、イエスカルタを含むB細胞を標的とした薬剤で治療を受けた患者に発現する可能性があります。製造に向けた細胞採取前に、臨床ガイドラインに従って、HBV、HCVおよびHIVについてスクリーニングを実施してください。
遷延性血球減少症
患者がリンパ球除去化学療法およびイエスカルタ投与後数週間にわたり、血球減少症を発現することがあります。イエスカルタ投与後30日目までに消散しなかったグレード3以上の血球減少症が全NHL患者の39%に発現し、内訳は好中球減少症（33%）、血小板減少症（13%）、貧血（8%）でした。投与後は血球数をモニタリングしてください。
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